文章來源：醫藥觀瀾

馴鹿，一種生活在嚴寒地帶的動物，看似溫順，卻擁有頑強的生命力。每年，馴鹿群都會穿越樹林、山脈，跨過河流，躲避狼和熊等獵食者的攻擊，往返於北極之間，是陸地上遷徙距離最長的動物之一。儘管路途遙遠且艱險無比，它們終能克服艱難險阻，到達目的地。

馴鹿精神正是“馴鹿醫療”公司名的靈感來源。“癌症等許多患者的治癒之路依然任重而道遠，馴鹿醫療希望擁有像馴鹿一樣頑強的毅力和生命力，不畏艱難，讓CAR-T等創新療法成為患者治癒的希望。馴鹿是動物界生命的奇迹，我們也希望通過創新療法給患者創造生命的奇迹。”汪文博士表示。

成立於2017年的馴鹿醫療是一家專註於研發細胞療法、抗體藥物的生物醫藥企業。僅僅四年時間，該公司已取得了一系列階段性的研究進展。尤其是2021年以來，馴鹿醫療多款在研CAR-T產品接連迎來新突破。值此之際，葯明康德內容團隊採訪了馴鹿醫療首席執行官（CEO）汪文博士，他將為我們分享馴鹿醫療獨特的開發策略、差異化優勢，以及公司的發展規劃。

圖片來源：馴鹿醫療提供，葯明康德內容團隊製作

緣於“BCMA”

汪文博士與細胞治療研究的結緣始於十五年前。2006年，從事了五年矯形外科醫生的汪文博士決定去德國深造，攻讀醫學博士。也正是在那裡，他接觸到了當時前沿的細胞治療領域，並選擇了間充質幹細胞作為研究方向。汪文博士也被細胞治療的巨大潛力所吸引，“當時我就認為細胞治療有望成為革新癌症、再生醫學等疾病治療手段的下一代創新療法”。於是，在德國畢業后，汪文博士又選擇去英國攻讀生物學博士，並去美國進行了博士后研究，繼續從事破骨細胞、成骨細胞等細胞治療領域的學習和研究。這些經歷為他之後的職業選擇奠定了堅實基礎。

2013年，在細胞治療領域積累了豐富研究經驗的汪文博士毅然決定回國，加入到生物醫藥企業擔任研究人員，親自參與CAR-T等細胞治療產品的開發。在加入馴鹿醫療前，汪文博士曾在多家公司擔任醫學總監、臨床開發負責人等職位。期間，他曾參與申報了中國第一個靶向CD19的CAR-T產品的臨床試驗。

2020年3月，汪文博士正式加入馴鹿醫療擔任首席醫學官。2021年4月起，汪文博士正式擔任馴鹿醫療CEO。“選擇馴鹿醫療是因為馴鹿的差異化優勢，在靶點的選擇上，馴鹿醫療的首個CAR-T產品靶點為BCMA，當時全球還沒有針對該靶點的CAR-T產品獲批。我之前主要從事靶向CD19的CAR-T產品開發，也想做一些新的嘗試。”汪文博士表示，“另一方面，我也被團隊不畏艱難、努力拚搏的‘馴鹿’精神打動，這種精神是一個初創企業所不可或缺的。”

加入馴鹿醫療后，汪文博士迅速組建臨床團隊，負責公司核心候選藥物靶向BCMA的CAR-T產品CT103A的臨床開發。BCMA是治療多發性骨髓瘤患者的有效靶點。當前，複發/難治性多發性骨髓瘤患者的治療仍然存在極大挑戰。雖然高劑量靶向BCMA的CAR-T產品治療可使他們獲得更好的緩解，但不良事件也更嚴重。此外，一旦病情再次惡化，CAR-T細胞的再回輸也是無效的。

據汪文博士介紹，CT103A的開發旨在解決這一難題，“CT103A以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，它的CAR區包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活結構域。體內外研究顯示，該產品具有療效顯著、起效迅速、持續時間久、免疫原性非常低，且安全性好等優點”。

CT103A的治療優勢也在臨床試驗中得到了驗證。其臨床試驗數據已多次亮相美國血液學協會年會（ASH）、美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）、歐洲血液學協會年會（EHA）等國際權威會議。2021年2月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）也將其納入突破性治療品種，用於治療複發/難治性多發性骨髓瘤。2021年5月，CT103A的1期臨床研究結果在權威雜誌Blood發表，並獲得同期專家述評。

截圖來源：Blood官網

根據Blood上發表的一項在中國開展的1期臨床數據，CT103A治療複發/難治性多發性骨髓瘤患者具有良好的療效和安全性。尤其是對於既往接受過非人源BCMA靶向CAR-T治療后複發或者疾病進展的受試者，CT103A也顯示出了良好的療效。其中，18例受試者的客觀緩解率（ORR）達到了100%。正如Blood述評文章中所說，“該臨床結果正是我們在CAR-T治療領域所期待實現的。”

值得一提的是，馴鹿醫療早前已與信達生物達成合作，共同開發和商業化CT103A。對此，汪文博士表示：“信達生物擁有豐富的抗體藥物研發經驗，以及強大的商業化能力。和優秀的合作夥伴合作，可以通過優勢互補，加速CT103A的研發和商業化進程。”

CT103A的另一潛力是治療自身免疫性疾病。“馴鹿醫療是國內最先開展CAR-T在自身免疫性疾病領域研究的公司之一。”目前，CT103A針對視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的IIT（研究者發起的臨床試驗）研究正在進行中，並顯示了初步的療效。

“雙輪驅動”，差異化研發

成立四年來，馴鹿醫療已形成了細胞治療藥物和抗體藥物協同開發的雙輪驅動發展態勢。目前，該公司已建立起一條包括10款處於不同研發階段的在研產品管線，並有多款已邁入或即將邁入臨床研究。而馴鹿醫療的研究領域和獨特優勢也得到了高瓴資本等知名投資機構的支持。汪文博士認為，馴鹿醫療差異化的研發策略是獲得資本認可的主要原因之一。

在細胞治療產品的開發領域，除了CT103A，馴鹿醫療還前瞻性地開發了全人源雙靶點CAR-T、全人源雙表位靶向CD5的CAR-T等產品，並取得了初步研究進展。

目前，全球範圍內獲批的CAR-T均為單靶點產品，很多患者治療後會出現複發的現象，而開發雙靶點的CAR-T產品有望解決這一難題。據汪文博士介紹，目前雙靶點CAR-T產品主要有四種設計方式：兩個單靶點CAR-T的序貫治療（co-administration）、共轉導型CAR（co-transduction CAR）、並聯型CAR（bicistronic CAR）、串聯型CAR（tandem CAR）。

馴鹿醫療開發的CT120是一款靶向CD19和CD22的全人源雙靶點CAR-T產品，它採用的是串聯設計中的環狀（loop）結構。“這種設計能減少現有CAR-T產品中因靶抗原丟失導致的腫瘤細胞逃逸現象，有望在臨床上降低腫瘤的複發風險。同時，該產品採用的全人源抗體序列可以提高CAR-T細胞的體內存續能力，”汪文博士表示。2021年7月，CDE已批准CT120開展兩項臨床試驗，分別針對複發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和複發/難治性急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。據悉，這是全球首個進入臨床階段的全人源雙靶點CAR-T候選產品。

馴鹿醫療的差異化研發還體現在另一款具有“first-in-class”潛力的靶向CD5的全人源雙表位CAR-T產品CT125。當下，CAR-T產品在T細胞惡性腫瘤領域的應用還非常有限。CT125的一大潛力就是有望治療複發/難治的T細胞惡性腫瘤。

據汪文博士介紹，“選擇CD5是因為該靶點在大約90%的T細胞惡性腫瘤中高度表達，而在人體正常細胞中的表達僅限於胸腺細胞、T細胞和B1細胞。此外，在一些B細胞惡性腫瘤中，CD5也有表達。因此，CD5可以作為T細胞腫瘤和部分B細胞腫瘤的治療靶點。馴鹿醫療是全球範圍內少數開發CD5靶向療法的公司之一。”CT125的獨特性和治療潛力也得到了業界的關注和認可。近期，《細胞》（Cell）子刊Molecular Therapy已發表了CT125的臨床前研究結果。

截圖來源：參考資料[2]

“CT103A、CT120、CT125三款創新產品的臨床開發具有標誌性意義，它意味著馴鹿醫療的細胞免疫治療產品管線做到了在漿細胞、B細胞和T細胞惡性腫瘤領域的全覆蓋，這在中國細胞治療醫藥企業中並不多見。2021年下半年，我們還將在中國遞交兩項新型細胞治療產品的臨床試驗申請，”汪文博士說道。

馴鹿醫療的另一研究方向為抗體類藥物。目前，馴鹿醫療已建立了具有獨特優勢的抗體開發平台，該平台的核心是具有自主知識產權的“全人源噬菌體抗體發現平台”。據汪文博士介紹，這一平台可通過全合成抗體庫技術對抗體成藥性進行優化，同時還針對多靶向抗體或細胞治療藥物開發了獨特的“全人源單域抗體庫”。馴鹿醫療正在基於這些技術開發創新型抗體類藥物。

談及未來的開發規劃，汪文博士表示，公司將在雙輪驅動的研發策略下，穩步有序地推動候選新葯的研發和商業化。2021年下半年，馴鹿醫療將啟動CT120針對B細胞腫瘤適應症的註冊臨床，同時提交CT125治療T細胞淋巴瘤的臨床試驗申請。對於核心產品CT103A，公司預期將在未來1-2年提交其治療複發/難治多發性骨髓瘤的上市申請，並推動它在多發性骨髓前線治療、以及自身免疫性疾病領域的臨床研究。

此外，從2022年開始，馴鹿醫療的抗體藥物管線也將陸續有產品進入臨床階段。目前，該公司自主研發的全人源靶向CD19的單克隆抗體（RD129）正在開展針對視神經脊髓炎譜系疾病的早期研究。

讓創新療法成為治癒患者的支柱療法

CAR-T產品的到來是血液瘤治療領域的一個里程碑。首位被CAR-T產品治癒的白血病女孩Emily已經無癌生存了近9年，這幾乎是醫學上的治癒奇迹。“CAR-T產品給患者帶來了治癒的希望，這在人類抗擊癌症的歷史上是個革命性的進步。”汪文博士說道。

在汪文博士看來，未來CART細胞治療行業將有以下幾個發展趨勢：“第一，CAR-T產品將成為血液腫瘤的基石療法；第二，對於患者的複發耐藥性問題，雙靶點或多靶點CAR-T將是解決抗原逃逸的方案之一；第三，在解決CAR-T生產周期長方面，藥物體內遞送系統將是未來極具前景的發展方向；第四，經過多年發展和積累，CAR-T細胞治療產品的創新將從有序向‘百花齊放’拓展。”

作為一家專註於CAR-T等細胞治療產品開發的公司，馴鹿醫療的願景是為患者帶來治癒的希望。截止2021年7月25日，已經有超過100例晚期癌症患者在臨床試驗中接受了馴鹿醫療開發的CAR-T產品治療，許多患者的命運已因CAR-T而改變。在採訪中，汪文博士提到了一位男性複發/難治性多發性骨髓瘤患者，他於2018年6月參加了靶向BCMA的CAR-T產品CT103A的臨床試驗，至今已無癌生存近三年（35個月），回歸到了正常生活。

“我們信於‘治癒’，立於‘創新’，堅定執行‘雙輪驅動、穩中有變、做優做強’的開發策略。相信未來，我們的CAR-T產品一定可以挽救更多患者的生命。”汪文博士說。

在童話故事裡，馴鹿會在平安夜拉著雪橇，載著聖誕老人，將禮物送給每個懷揣希望的孩子，幫他們實現美好願望。在真實世界中，馴鹿醫療也希望通過開發優質的創新療法，為患者帶來治癒的奇迹。